?

Log in

No account? Create an account

Previous Entry | Next Entry

(via Mind Hacks)

В открытом доступе в журнале Nature - интересная заметка, посвященная тернистому пути генетики в психиатрии.

Проблема заключается в несовпадении границ: с одной стороны, гены, нарушение которых определенно вызывает психические отклонения, например, DISC1 и NPAS3, оказываются связанными с несколькими заболеваниями, не подчиняясь феноменологическим критериям. С другой стороны, исследования функциональных вариантов генов разнятся в выводах, а призванные их подтвердить крупные исследования, вопреки ожиданиям, не дают значимой ассоциации с болезнью. Одни учёные, такие как Джонатан Флинт (Jonathan Flint), объясняют это недостаточным охватом и видят выход в более крупных исследованиях. Другие, как Дэниел Вайнбергер (Daniel Weinberger), предлагают отойти от общепринятых клинических критериев и сосредоточиться на "промежуточных фенотипах", или эндофенотипах - проявлениях, которые могут лишь частично обуславливать сложнейшую клиническую картину, могут и простираться на несколько заболеваний, но имеют важное преимущество - поддаются более точному измерению, и, следовательно, их легче связать с конкретным геном или молекулярным процессом. Эндофенотипом может быть нарушение конкретной функции (движения глаз, преимпульсное ингибирование, рабочая память, вызванные потенциалы), отчетливое структурное отклонение мозга (увеличение желудочков, снижение объема серого вещества), изменение его связей (уменьшение числа дендритных шипиков, нарушение коннективности). Галлюцинации, панические атаки, нарушение поведения - расплывчатые проявления, весьма отдаленные от обуславливающих их генов, и связь следует искать с эндофенотипами, а не с диагнозами, считает Вайнбергер, чей подход привлек как сторонников, так и критиков... В статье приводятся доводы и тех, и других, рассказывается об интересных исследованиях и открытиях.
Ссылка:
  • Psychiatric genetics: The brains of the family. Alison Abbott. Published online 9 July 2008 | Nature 454, 154-157 (2008) | doi:10.1038/454154a

    ..Finding genes involved in psychiatric conditions is proving to be particularly intractable because it is still unclear whether the various diagnoses are actually separate diseases with distinct underlying genetics or whether, as the DISC1 story suggests, they will dissolve under the genetic spotlight into one biological continuum. Indeed, some researchers suggest that it would be better to abandon conventional clinical definitions and focus instead on 'intermediate phenotypes', quantifiable characteristics such as brain structure, wiring and function that are midway between the risk genes involved and the psychopathology displayed...

    ...The main criticism of the candidate gene approach is that it is restricted to the tiny list of genes that have established links to the disease, precisely what researchers are short of. “We are just too ignorant of the underlying neurobiology to make guesses about candidate genes,” says neuroscientist Steven Hyman, provost of Harvard University in Cambridge, Massachusetts. “Candidate genes are like packing your own lunch box and then looking in the box to see what's in it.” That's why Hyman and many other researchers say that, despite their past failures, bigger and better genome-wide association studies are a more promising way forward for psychiatric genetics....

    ...No one doubts that the animosities will defuse as more data are generated and the power of the approaches becomes clear. Whether those data will help to refine the 300 categories of disease, remains uncertain. If the same pool of risk genes underlies all the disorders, the existing groupings could vanish, only to be replaced with an even longer list in which diagnosis is based on countless genetic combinations....


    29,49 КБ
    (Крупные текущие генетические исследования)

    Статья является приглашением к дискуссии, и все зарегистрированные пользователи сайта Nature могут оставлять комментарии к тексту.

    См. также:
  • В том же номере Nature - редакторская заметка: An unnecessary battle. Nature 454, 137-138 (10 July 2008) | doi:10.1038/454137b; Published online 9 July 2008
  • В моём журнале: "Он в другой раз закинул невод.." - крупное генетическое исследование не подтвердило ассоциации генов-кандидатов с шизофренией.
  • В моём журнале: про связь вариаций гена RELN с показателями рабочей памяти в семьях больных - иллюстрация подхода Вайнбергера.

    Schizophrenia Research Forum - про недавние открытия повышенной вариативности числа копий генов при шизофрении:
  • Copy Number Variations in Schizophrenia: Rare But Powerful?
  • Variations Are a Theme: Copy Number Mutations in Sporadic Schizophrenia
  • Comments

    ( 15 comments — Leave a comment )
    lauerz
    Jul. 10th, 2008 01:51 pm (UTC)
    Большое спасибо! Я только не поняла, что такое SNPs per person, то есть в чем его важность.
    copperkettle78
    Jul. 10th, 2008 02:07 pm (UTC)
    Я так понимаю:
    Сначала в ходе малых исследований в разных странах обнаруживаются "локусы риска", затем - гены-кандидаты. У каждого гена-кандидата может быть множество вариантов - однонуклеотидных полиморфизмов. Поэтому нужно использовать генные чипы, способные "за один проход" проверить все SNP всех генов кандидатов. А недавно появилась возможность у каждого человека проверять буквально сотни тысяч полиморфизмов, что дало возможность проводить Полногеномные Исследования на Ассоциацию - "траловым методом" сканируя максимальное количество известных генов, даже не входящих в "список подозреваемых":
    Genome-Wide Association Studies
    copperkettle78
    Jul. 10th, 2008 02:09 pm (UTC)
    То есть чем больше SNP на человека, тем больше вероятность выловить что-то интересное.
    copperkettle78
    Jul. 10th, 2008 02:14 pm (UTC)
    Проблема в том, что в случае с шизофренией очень плохой "улов" - нужно либо сканировать десятки тысяч людей, а для этого вкладывать горы денег или ждать удешевления генных чипов, либо - искать связи генов с эндофенотипами. Насколько понимаю, плюсы и минусы есть у обоих подходов, но прогресс идет. (0:
    lauerz
    Jul. 10th, 2008 02:21 pm (UTC)
    Ну вот, миллион SNP per person для шизофрении. И что дальше? Мне непонятно.
    copperkettle78
    Jul. 10th, 2008 02:41 pm (UTC)
    Дальше остается самая мелочь - установив ассоциации с определенными генами, исследовать, какую роль эти гены играют в патогенезе шизофрении. И попутно разделить болезнь на подтипы по биологическим механизмам. А не как сейчас - "приступообразно-прогредиентная с гарниром", "острая по-русски с алкогольной закваской", "горькая диагностически-ошибочная с нейролептическим синдромом", "остаточная без галлюцинаций со скидкой интеллекта".

    Вот что про это "меню" говорится в статье:

    \\The full version of the DSM takes up more than 700 pages and took 1,000 individuals six years to produce. But few psychiatrists would deny that it is a crude approximation and that the symptoms used to assign categories substantially overlap. Delusions are frequently a symptom of schizophrenia, but a typical person with schizophrenia might also exhibit apathy. Patients with major depressive disorder usually exhibit apathy, but some will also be delusional. A clinical diagnosis “may be the mental end-stage of all sorts of different neurobiological disorders”, says Robin Murray, a psychiatrist from Kings College London. “It may be a little like a diagnosis of 'renal failure' which is the end-stage of all sorts of medical disorders from heart disease to toxic shock.”\\

    - "DSM занимает 700 страниц, это продукт работы тысячи человек, но...симптомы пересекаются..апатия, бред могут быть при разных заболеваниях.. .....клинический диагноз может быть последней стадией множества неврологических расстройств....это похоже на постановку диагноза "почечная недостаточность", когда на самом деле вызывать такую недостаточность может целый спектр причин - от болезней сердца то токсического шока".
    copperkettle78
    Jul. 10th, 2008 03:18 pm (UTC)
    Может быть, немного сгущены краски про "меню", но мне кажется, что биологическая классификация, даже пусть параллельно с "обычной", даст пользу.
    copperkettle78
    Jul. 10th, 2008 03:17 pm (UTC)
    Если у каждого больного можно будет установить именно те 5-10 генов из сотни генов риска, которые именно у него обусловили психоз, и будут накоплены стат. данные, можно будет более гибко подбирать терапию.
    copperkettle78
    Jul. 10th, 2008 03:35 pm (UTC)
    Например есть такой ген - "белок, связывающий жирные кислоты, тип 7". FABP7. Это маркер радиальной глии, и экспрессируется под воздействием сигнального каскада рилина. Обнаружили, что FABP7 связан у мышей c показателем преимпульсного ингибирования (PPI) - способностью фильтровать сенсорную информацию. Также оказалось, что он может быть связан с шизофренией у мужчин. Имеем ген, который связан с сигналами рилина - другого гена, уже связанного с шизофренией (у женщин). При шизофрении есть нехватка рилина. При этом FABP7 может быть связан с эндофенотипной чертой шизофрении - PPI. Можно исследовать все взаимодействия FABP7-рилин-Notch1-радиальная глия-..., смотреть, какие нарушены при шизофрении. Это масса информации, которая может оказаться полезной при распутывании патогенеза. Радиальная глия является прекурсором при нейрогенезе - из неё создаются новые нейроны. Уровень FABP7 с возрастом падает. Интересная информация. Можно детально проследить этот процесс, сравнить с данными у больных шизофренией, создать нокаутные модели и т.п. и т.д. "По пути" могут попасться другие гены, которые выведут на новые механизмы, возможно, связанные с другими заболеваниями, и т.п.
    copperkettle78
    Jul. 10th, 2008 03:41 pm (UTC)
    Так эндофенотипные проявления вариаций генов (PPI - FABP7, рабочая память - рилин, тревожность - G72, желудочки - DISC1, активность префронтальной коры - COMT.. ) позволяют распутывать патофизиологию.
    copperkettle78
    Jul. 10th, 2008 04:10 pm (UTC)
    ..Это же реальная информация, впервые за сотни лет существования психиатрии. То, о чём мечтали Крепелины-Блейлеры-Пинели, теперь можно через PubMed читать хоть из деревни Гадюкино, причем зачастую даже до публикации в научных журналах. Особенно когда идут дожди. (0: А "миллионы SNP" дадут еще больше информации.. деревню Гадюкино смоет. (0:
    copperkettle78
    Jul. 10th, 2008 03:58 pm (UTC)
    ..и спасибо за наводящие вопросы. (0:
    kraepelin
    Jul. 10th, 2008 04:59 pm (UTC)
    Прост о класснейшая идея! Самое забавное, что когда -то поднималась идея о шизофтенном "диатезе" - склонности к заболеванию - когда говорилось, например, что мы все понимаем, когда говорят "мать больного" -она часто как бы не больная, да что -то изменно в ней.
    Это было еще до четких генетических разработок.
    kraepelin
    Jul. 10th, 2008 05:03 pm (UTC)
    PS-Интерсесно, что и панические атаки вошли туда же!
    frankenstain1
    Jul. 11th, 2008 09:05 am (UTC)
    Я боюсь окончательно стать брюзжащим скептиком, но всё же так и тянет съязвить на эту тему...
    ( 15 comments — Leave a comment )

    Latest Month

    June 2011
    S M T W T F S
       1234
    567891011
    12131415161718
    19202122232425
    2627282930  

    Tags

    Козлёнок, который умел считать:



    А также искать:

    Powered by LiveJournal.com
    Designed by chasethestars