?

Log in

No account? Create an account

Previous Entry | Next Entry

Перевод текста Copy Number Variations in Schizophrenia: Rare But Powerful?, Schizophrenia Research Forum, 27 марта 2008.

Вариации числа копий при шизофрении: редко, но метко?

27 марта 2008. Редкие структурные вариации генома, ведущие к дупликациям, делециям копий генов либо просто разрушающие эти копии, могут оказывать значительное влияние на патогенез отдельных случаев шизофрении. Так считают исследователи, опубликовавшие сегодня в Sciencexpress анализ двух отдельных групп пациентов, проведенный в масштабах генома (genome-wide analysis). Первая выборка состояла из больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, и у них было обнаружено в три раза больше делеций и дупликаций геномных последовательностей размером от тысяч до миллионов нуклеотидов ("вариаций числа копий", Copy Number Variations, CNV) по сравнению с контрольной группой. У пациентов с детской шизофренией, составлявших вторую группу, геномных аномалий было вдвое больше, чем у здоровых людей.


(Практически у каждого человека есть индивидуальные отличия в "копийности" генов - оттого, что учаски генома "копируются лишний раз" - иногда "утаскивая" с собой целый ген, иногда затирая другой ген. От этого генов может быть и меньше, и больше положенных двух. Как недавно выяснилось, такие вариации очень распространены. А буквально на днях сообщили, что по таким вариациям можно отслеживать путь эволюции.)



Отчет является результатом сотрудничества команды, возглавляемой Джоном Маклеланом, Томом Уолшем и Мари-Клер Кинг (университет Вашингтона), Джонатаном Себатом и Шейн Маккарти (Лаборатория Колд Спрингс Харбор), с командой, во главе которой стоят Джуди Рапопорт и Аньен Аддингтон (Национальный Институт Психического Здоровья). Результаты, по мнению авторов, говорят в поддержку предположения о том, что корни многих случаев шизофрении кроются в нарушениях единичных генов, возможно, вступающих во взаимодействие с факторами среды. Это контрастирует с популярной ныне моделью, представляющей шизофрению результатом множества небольших генетических пертурбаций, совокупно определяющих общую генетическую предрасположенность конкретного человека.

Присмотримся поближе

Кросс-хромосомные делеции или дупликации можно обнаружить с помощью традиционных методик кариотипирования, тех самых, что помогли идентифицировать важные гены-кандидаты на связь с шизофренией, такие как DISC1, PDE4B и NPAS3 (см. Chubb et al., 2008 и обзор на сайте SRF). Также и при вело-карди-фациальном синдроме крупномасштабные делеции на хромосоме 22 навлекли подозрения на расположенные в этой области гены. Однако обычно гены-кандидаты искали на субмикроскопическом уровне, идентифицируя их при анализе ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов с болезнью. Первая построенная карта вариаций числа копий (ВЧК-карта; Redon et al., 2006; обзор в новостной заметке на сайте SRF) показала, что структрурные вариации охватывают больше геномного пространства, чем однонуклеотидные полиморфизмы, но до развития появившихся недавно методик, основанных на ДНК-микрочипах, исследование возможной патогенной роли ВЧК было ограничено.

Новые результаты, полученные Уолшем и коллегами, дополняют недавно опубликованную работу Кардиффской группы, возглавляемой Майклом Оуэном и Майклом О'Донованом (Kirov et al., 2008). Как сообщается в этой статье (первый автор - Джордж Киров), появившейся 1 февраля 2008 года на страницах Human Molecular Genetics, у 93 больных шизофренией идентифицировано 13 подозрительных вариаций числа копий. Из этих ВЧК, две могут иметь патологические последствия - делеция размером 0.25 мегабаз в области 2p16.3, захватывающая промотор и первый экзон гена нейрексин-1 (NRXN1), и дупликация в области 15q13.1, затрагивающая три гена, в том числе APBA2 (Mint2), кодирующего амилоид-связывающий белок A2. ВЧК-повреждение гена NRXN1 также может быть связано с умственной отсталостью (Friedman et al., 2006) и аутизмом (Autism Genome Project Consortium, 2007).

В новой статье Уолша и коллег, исследователи идентифицируют структурные вариации размером больше 100 килобаз. Отметив эти изменения у больных и здоровых испытуемых, обе команды ученых применяют ДНК-массивы высокого разрешения для их валидации, для исключения ошибочных данных, для характеризации геномных "точек разлома" (genomic breakpoints).

Команда из Университета Вашингтона\Колд Спрингс Харбор изучила 150 случаев, в том числе 76 больных, у которых симптомы психоза проявились до 18 лет. Исследователи обнаружили, что редкие варианты, повреждающие гены, у пациентов отмечаются втрое чаще, чем в контрольной группе (15% против 5%, P=0.0008), и вчетверо чаще (20%, p=0.0001) в ранних 76 случаях с началом до восемнадцатилетия. Они сообщают, что смогли идентифицировать 53 микроделеции или дупликации, ранее не сообщавшиеся в литературе.

Команда NIMH собрала собственную когорту численностью в 83 пациента с детской шизофренией (Childhood-onset schizophrenia, COS), исключительно необычной формой заболевания, начинающейся в препубертатном возрасте (см. новость на сайте SRF). В ходе исследования, редкие ВЧК у больных превышали число вариаций в контроле более чем вдвое (28% против 13%, p=0.03) - на этот раз контрольными были непереданные хромосомы (non-transmitted chromosomes) родителей. Были отмечены 27 новых ВЧК.

В последующем анализе сигнальных путей, Уолш с коллегами обнаружили, что гены, поврежденные ВЧК в исследуемой ими группе, имеют повышенное значение для регулировки нейроразвития, в то числе в цепочках, связанных с сигнальной активностью нейрегулинов, ERK/MAPK, долговременной потенциацией и наведением аксонов.

Уолш с соратниками пишут, что полученные ими результаты подчеркивают потребность "в новом подходе к обнаружению генов, связанных с шизофренией, и, скорее всего, других психических заболеваний". В противовес доминировавшей доныне модели "распространенное заболевание\распространенная аллель", представляющей шизофрению результатом комбинации привычных аллелей, вносящих небольшую лепту в общий эффект, они предполагают, что "некоторые мутации, предрасполагающие к шизофрении, имеют высокую степень пенетрантности и индивидуально редки. К тому же они имеют короткую историю - до такой степени, что появляются лишь у одного человека или в одной семье".

Признавая, что идентификация очень редких вариантов сама по себе не поможет убедительно проследить причинные связи с заболеванием - многие вариации будут "частными", присущими одному человеку или его семье - Уолш и соавторы считают микрочиповые исследования структурных вариаций большим шагом в психиатрической генетике. "Любой ген, несущий вредную структурную мутацию, попадает в число кандидатов и подлежит скринингу другими методами для выяснения дополнительных, предположительно менее выраженных негативных мутаций у других людей", - пишут они. "Гипотеза такова - ген, у которого отмечена одна мутация, ведущая к болезни, может содержать и другие." - Питер Фарли, schizophreniaforum.org.

Публикации:
  • "Редкие структурные вариации при шизофрении повреждают ряд генов в сигнальных путях, отвечающих за нейроразвитие." Walsh T, McClellan JM, McCarthy SE, Addington AM, Pierce SB, Cooper GM, Nord AS, Kusenda M, Malhotra D, Bhandari A, Stray SM, Rippey CF, Roccanova P, Makarov V, Lakshmi B, Findling RL, Sikich L, Stromberg T, Merriman B, Gogtay N, Butler P, Eckstrand E, Noory L, Gochman P, Long R, Chen Z, Davis S, Baker C, Eichler EE, Meltzer PS, Nelson SF, Singleton AB, Lee MK, Rapoport JL, King M-C, Sebat J. Rare structural variants disrupt multiple genes in neurodevelopmental pathways in schizophrenia. Sciencexpress. 2008 Mar 27.

  • "Сравнительная геномная гибридизация предполагает связь генов NRXN1 и APBA2 с шизофренией." Kirov G, Gumus D, Chen W, Norton N, Georgieva L, Sari M, O'Donovan MC, Erdogan F, Owen MJ, Ropers HH, Ullmann R. Comparative genome hybridization suggests a role for NRXN1 and APBA2 in schizophrenia. Hum Mol Genet. 2008 Feb 1;17(3):458-65. Epub 2007 Nov 6.






    Comments

    ( 2 comments — Leave a comment )
    vasilena
    Nov. 22nd, 2008 08:13 pm (UTC)
    Ну, вот и ДНК-микрочипы! :))))
    (Deleted comment)
    copperkettle78
    Nov. 22nd, 2008 08:33 pm (UTC)
    Нужно будет в руВики про эти чипы написать..
    ( 2 comments — Leave a comment )

    Latest Month

    June 2011
    S M T W T F S
       1234
    567891011
    12131415161718
    19202122232425
    2627282930  

    Tags

    Page Summary

    Козлёнок, который умел считать:



    А также искать:

    Powered by LiveJournal.com
    Designed by chasethestars